這并不是一次順利的采訪。坐在郭國驥先生對面，我不時感受到他努力想要壓抑下去的煩躁。思考間歇的停頓，也變得像太陽蒸發(fā)一滴水那般，漫長而焦灼。一個小時后，他委婉地說，“差不多了吧我感覺……”
34歲的浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授側(cè)過身，自顧敲打起辦公桌上的筆記本電腦——一份材料的deadline還剩半小時。攝影師還想請他去科研樓下，補張背景開闊的照片。他沒有回頭，拱手求饒，還是細聲細氣的口吻，“不行不行不行，放過我吧。”
陰影從見面起就已浮現(xiàn)。為了獲得干凈的背景，攝影師提出要搬動靠墻的一張沙發(fā)，他下意識說著，“有必要嗎?”“快點?！睂嶒炇依锏呐臄z要順利些，他一把抓起白大褂主動披上，淡定地端起裝著蠑螈的小水槽，“這個是要‘犧牲’掉的?！?/p>
在這里，所有實驗動物的“殉職”叫作“犧牲”。透過玻璃壁，一只擁有嬰兒般粉紅肌膚的兩棲動物，正瞪著大眼張望著比它還古怪的人類。未來，它的各個器官組織會成為薄薄的切片，細胞解離、消化后，一一落入指甲蓋大小的微孔板里，等待被測序、“畫像”。
技術(shù)已非難題，但國際競爭激烈異常。這似乎是郭國驥的壓力之源。繼小鼠之后，郭國驥實驗室目前已經(jīng)開展三個物種細胞圖譜工作，多篇相關(guān)論文正在投稿或評審階段。就連走在路上，腦子里縈繞的還是這樣的問題：“我們的時間不多了。”生怕國外團隊攜學(xué)術(shù)話語權(quán)優(yōu)勢分分鐘搶先。
時間回到2018年2月23日，郭國驥及其團隊正是“爆冷”的主角，其實驗室構(gòu)建的“世界第一張小鼠細胞圖譜”在《細胞》（Cell）雜志發(fā)表。這時，距離他由哈佛醫(yī)學(xué)院（博士后）歸國，僅僅過去了三年多。
兩周后，歐美科學(xué)機構(gòu)領(lǐng)銜的“人類細胞圖譜計劃”（HCA）公布了項目正式落地以來的首份成績單——人類25萬個發(fā)育細胞的圖譜，數(shù)據(jù)量只相當(dāng)于郭國驥小鼠圖譜的六成多。
“美國很多學(xué)校根本沒有預(yù)料到中國會冷不丁爆出這樣一篇文章，包括斯坦福、麻省理工、哈佛的教授私底下有的聯(lián)系我、有的傳話到我耳邊，對這項成果評價很高，不得不承認(rèn)我們確實搶了他們的風(fēng)頭?！惫鶉K曾這樣感嘆。
生命科學(xué)的“元素周期表”
“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)?！焙驮S多80后同齡人一樣，郭國驥是聽著這句話走進生物專業(yè)的。其標(biāo)志性里程碑就是2003年4月15日宣告完成的人類基因組計劃（HGP）。它被譽為生命科學(xué)的“登月計劃”，耗資30億美元，有六國科學(xué)家參與其中。
如今，全基因組測序成本已降至數(shù)千美元以下，大眾消費級基因檢測產(chǎn)品市場火熱。基因治療等生物技術(shù)的飛速發(fā)展，是當(dāng)年的郭國驥無法預(yù)料到的。
曾在物理、數(shù)學(xué)、化學(xué)“全國中學(xué)生競賽”上均有斬獲的他，進了大學(xué)只覺得生物專業(yè)知識非常繁瑣，“尤其是發(fā)育生物學(xué)、細胞生物學(xué)，生物體系變量太多，完全不像物理、化學(xué)一樣有特別明確的規(guī)律和方程?！碑?dāng)年活躍在武漢大學(xué)文藝社團的他，還創(chuàng)作過一首名為《郁悶》的歌曲，唱著普通學(xué)子的心聲，“每一次的實驗，數(shù)據(jù)都太爛，失敗失敗得郁悶”，“一不小心，就掛了幾個學(xué)分，自責(zé)自責(zé)得郁悶”……
后來，還是科研的好奇心將郭國驥從校園原創(chuàng)歌手的軌道上拉遠。他渴望能最終解碼生命方程，就像坐擁牛頓第二定律，或是一張化學(xué)元素周期表，“有了這個方程，無論什么物種的基因組，只要給出序列，不用做任何研究，我們也能預(yù)測出它到底有多少細胞種類，各是什么樣的狀態(tài)。”
早期基于群體細胞分析所獲得的平均性數(shù)據(jù)，往往忽略了細胞個體間廣泛而巨大的異質(zhì)性。事實上，人體各類細胞的總量，是銀河系恒星數(shù)量的100倍，現(xiàn)在還沒有人能宣稱，人類細胞的種類究竟有多少。
2009年以來，單細胞轉(zhuǎn)錄組、基因組、全基因組測序技術(shù)相繼出現(xiàn)，使得人們能夠前所未有地清楚識別特定細胞及其功能，深入了解生物體的生理和病理機制，如干細胞的分化、神經(jīng)細胞的發(fā)育、癌細胞的病變機理、免疫細胞的功能等等。單細胞組學(xué)也被Deep Tech列為“2019生命科學(xué)領(lǐng)域十大技術(shù)趨勢”之一。
“人類對于生命的認(rèn)知就像對浩淼宇宙的探索，單細胞測序賦予我們更為特殊的‘觀測’手段，去探索生命體‘星空’中不曾發(fā)現(xiàn)的重要物質(zhì)。”在許多公開場合，郭國驥會用這樣詩意的語言描述自己的宏圖。通過海量的單細胞轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)分析，不僅能夠發(fā)現(xiàn)全新類型的細胞，甚至還能模擬一些生命調(diào)控現(xiàn)象。
郭國驥團隊繪制的小鼠細胞圖譜，覆蓋了小鼠不同生命階段近50種器官組織的四十余萬個細胞，對每一種器官內(nèi)的組織細胞、基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞和免疫細胞亞型進行了詳細的描述。比如，光肺部就有三十多種不同類型的細胞。
“大家以前只看到肺泡，其實在它們周圍有好幾種亞型的基質(zhì)細胞。過去對基質(zhì)細胞的研究很少，不夠深入，我們研究發(fā)現(xiàn)，其實它對組織特異性微環(huán)境有很重要的調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)在我們把它都‘抓出來’，以后如果要再生一個肺組織的話，就不僅要有肺泡的上皮細胞，還要有基質(zhì)和免疫細胞。通過比對細胞圖譜數(shù)據(jù)庫，我們還可以看到分化后腎臟上皮細胞的污染，或者胰島β細胞分化不夠成熟，做出精確的鑒定?！?/p>
“如此豐富的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)采用同一種技術(shù)、來自同一個實驗室、有統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，這是小鼠單細胞圖譜測序數(shù)據(jù)的‘金礦’，必將為以小鼠為研究對象的發(fā)育生物學(xué)實驗室提供巨大的幫助?！北本┐髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授湯富酬這樣評價。
目前，郭國驥實驗室為小鼠細胞圖譜建立了專門網(wǎng)站，供科學(xué)家共享數(shù)據(jù)。他們也在與一些團隊合作，對圖譜中發(fā)現(xiàn)的少量全部表達預(yù)測基因的特異性細胞，進行基因編輯敲除實驗，驗證它們的具體功能，但這類實驗預(yù)計需要四到五年，才能得到比較確信的結(jié)果。
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“把不可能變成可能”
早在于新加坡國立大學(xué)讀博期間，郭國驥就進入了單細胞組學(xué)領(lǐng)域。作為入場超過十年的“超級玩家”，他毫不掩飾自己的學(xué)術(shù)自信和“雄心”，“普通實驗室會專注于某一種細胞種類或者某一個信號通路去做功能的研究，但這樣的工作最終還是無法看到生命調(diào)控的全貌?！?/p>
“一般擅長技術(shù)研發(fā)的實驗室，不會想要回答那么有野心的問題，把整個物種（細胞圖譜）都做出來。有這樣想法的團隊，可能在生物技術(shù)上懂得不是太多，無法自己去搭建平臺。即便兩者兼顧，又可能不具備生物信息分析的能力。而我們團隊在這三方面正好有一個平衡點?！惫鶉K對《南方人物周刊》說。
?“野心”始于哈佛醫(yī)學(xué)院博后期間。2013年，郭國驥完成了小鼠血液系統(tǒng)的單細胞圖譜繪制工作，并建立了新的造血干細胞分化模型。“既然我能檢測一到兩個元素，我當(dāng)然希望把整個‘化學(xué)元素周期表’都補齊，這是很容易想到的。但是當(dāng)時我們用商業(yè)化測序平臺，分析一個細胞就要大約100元人民幣。血液系統(tǒng)一做完，就已經(jīng)超支了，這會影響到整個實驗室（的其他項目）。所以成本是關(guān)鍵，當(dāng)時很多人忽視了這個問題?！?/p>
圖/朱丹陽
2014年，30歲出頭的郭國驥經(jīng)由浙江大學(xué)“高層次人才引進計劃”回國，成為浙大最年輕教授、博導(dǎo)之一。經(jīng)費限制，仍然是擺在他面前的“大山”。當(dāng)他拿出小鼠細胞圖譜的項目申請書時，許多人不相信這么年輕的PI（首席研究員）有能力完成這么龐大的任務(wù)。揣著100萬元左右的項目經(jīng)費，想做50萬個小鼠單細胞測序，相當(dāng)于每個細胞的檢測成本必須砍到兩塊錢左右。
由于十多位團隊成員均為在讀碩士、博士生，他們的工作很多都是“現(xiàn)學(xué)現(xiàn)賣”。浙大醫(yī)學(xué)院2015級研究生姜蒙蒙是郭國驥帶的第一屆學(xué)生，據(jù)她回憶，能不能把實驗平臺搭建出來，當(dāng)初團隊成員心里都沒底，“郭老師決定要做完全國產(chǎn)化的高通量單細胞測序平臺，試劑、材料等供應(yīng)商都得我們一個一個去摸索和嘗試。一般人都喜歡在已有的平臺上做項目，自主搭建平臺存在各種風(fēng)險。完全自主搭建一個原創(chuàng)的平臺是需要勇氣和魄力的，但是敢于走前人沒有走過的路的拓荒者，永遠都是不朽的?！?/p>
實驗平臺指的是一塊瓊脂糖澆筑的微孔板，是實驗室里的常見材料?？此浦皇且粔K邊長三厘米的正方形薄片，上面卻密布著十萬個直徑30微米的“小坑”，由細胞解離而成的單細胞懸浮液倒上去后，約一萬個細胞就被“捕獲”在一個個坑內(nèi)。緊接著，實驗室設(shè)計合成的數(shù)萬個直徑25微米的磁珠索引，也逐一落入坑內(nèi)，將單細胞封住，作為DNA索引標(biāo)記，方便最后一步測序。
孔的大小、細胞密度、磁珠的合成等，決定著細胞的捕獲率。“這個過程中參考了很多文獻，在這些基礎(chǔ)上再做創(chuàng)新。平臺搭建就花了近一年時間，每天都在摸條件，現(xiàn)在也還在繼續(xù)優(yōu)化?！苯擅烧f。由于團隊各方面經(jīng)驗不足，難免會走一些彎路，“比如有一步驟只是簡單的PCR，但我們發(fā)現(xiàn)擴增序列一直不正確，過了一個星期才意識到普通的Taq DNA聚合酶會在PCR產(chǎn)物3'端帶A，換上高保真酶才解決了問題。在后期小鼠實驗時，像心臟、大腦等難消化的組織，我們也需要找其他實驗室尋求幫助?！?/p>
郭國驥介紹，過去傳統(tǒng)的單細胞測序技術(shù)一次只能捕獲數(shù)百個細胞，后來開發(fā)的“微流控”和“微液滴”技術(shù)，通量和效率都大大提升，但細胞被捕獲的過程缺乏質(zhì)控，且對設(shè)備要求太高，不太容易規(guī)模化操作。相較而言，他們自主開發(fā)的Microwell-seq平臺可以洗滌懸浮液中的殘渣，同時“微孔”如果捕獲了雙細胞，還可以對其進行吹打，降低污染率，兼具高通量和高質(zhì)量的雙重特性，且成本低廉，填補了國內(nèi)相關(guān)技術(shù)的一個空白。
不過，限于國內(nèi)商業(yè)公司的專業(yè)技術(shù)水平，Microwell-seq平臺專利的商業(yè)開發(fā)前景尚不明朗。郭國驥面對的最新挑戰(zhàn)是，有外國科研團隊開發(fā)了一種百萬級別的單細胞測序工具（一次可測百萬個以上單細胞），上個月成果搶先發(fā)表，這與他們實驗室正在研發(fā)的新技術(shù)極其類似，“我們只能往千萬級別去推進。我國在原創(chuàng)性技術(shù)的研發(fā)能力上還有系統(tǒng)性的劣勢。很多時候第一個想到和第一個完成之間隔了十萬個為什么”。
“郭老師老是問我們，你的文章亮點是什么？多想一下跟別人不一樣的地方。對我們學(xué)生來說，剛開始接觸還是蠻難的，我們喜歡依樣畫葫蘆，先畫出來，再去思考如何畫得不一樣。有時候我們也會抱怨，這些研究別人都沒做過，讓我們?nèi)绾蜗率?？但對于郭老師來說，他覺得科研就是把不可能變成可能，有創(chuàng)新的科研才有靈魂。郭老師就是能創(chuàng)造這種idea的人。”姜蒙蒙笑說。
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“最拼PI”的中國心
“一個初出茅廬的年輕教授單挑了整個學(xué)術(shù)界?！痹谝黄獙ＴL郭國驥的文章中，科學(xué)公眾號《駐波》不吝美言。作者“博”為哈佛計算生物學(xué)方向博士，其所在實驗室同樣做單細胞組學(xué)研究，郭國驥的小鼠細胞圖譜《Cell》論文發(fā)表次日，他眼見實驗室里所有人都在熱議，難以抑制同為華人科研工作者的“一點小小小的自豪感在心中激蕩”。
“1998年，Craig Venter覺得HGP計劃進度太慢，自己靠shotgun新技術(shù)成立了私人公司Celera Genomics，宣稱可以用HGP成本的10%在四年內(nèi)完成首個人類測序，并獲得人類基因組的專利。最終倒逼HGP不得不加班加點，在三年內(nèi)完成了Human Genome的基本草圖。”在“博”看來，郭國驥的工作無異于“Craig Venter”的翻版，“在幾乎所有目光和財力都集中在以Broad Institute （哈佛-MIT共建研究所）為首的歐美頂尖機構(gòu)的情況下……出人意料地成為最大‘黑馬’。”
2017年10月，“人類細胞圖譜計劃”獲得陳-扎克伯格基金會（CZI）巨額贊助，成為2017年度全球生物領(lǐng)域最熱話題之一。其目標(biāo)就是利用單細胞測序技術(shù)，對人體超過37萬億個細胞進行系統(tǒng)分類和解碼，以此推進對人類疾病的診斷、監(jiān)測和治療。
圖/朱丹陽
首批入選的38個項目中，僅有一個來自中國，研究者為清華大學(xué)教授張學(xué)工，研究方向為單細胞測序分析的生物信息學(xué)全景。對此，中國科研工作者往往很容易聯(lián)想到，人類基因組計劃中，中國科學(xué)家只爭取到1%的測序工作，而美國和英國科研機構(gòu)則分別占了54%和34%左右。
在激烈的國際學(xué)術(shù)競賽中，郭國驥鮮明地感覺到國家話語權(quán)的重要性。他的實驗室最早一篇有關(guān)seq-well的技術(shù)文章，被Nature Methods拒稿，但同時期Broad Institute某實驗室的類似文章卻被接收，他一邊反思文章可能存在的不足，一邊鼓足勁搞票大的，也就是后來一舉成名的小鼠細胞圖譜。
早年在哈佛跟隨猶太人“老板”的體會，進一步加深了他的民族認(rèn)同和責(zé)任感，無論是家庭教育還是學(xué)術(shù)傳承，都必須培養(yǎng)“馬拉松精神”，“他們不一定有中國人顯得那么聰明，但是非常踏實勤奮，要解決一個重大科學(xué)問題，就一直沿著那個方向走一輩子，眼光很長遠。”
“很多人會說，不就是刷個CNS（指 《細胞》、《自然》、《科學(xué)》三大刊），也沒啥創(chuàng)新。其實只有建立這樣的科研基礎(chǔ)，在更多領(lǐng)域有了話語權(quán)，才能形成良性的科研生態(tài)，誕生更多創(chuàng)新?！惫鶉K感嘆，“正是因為有施一公先生多年奮斗、持續(xù)出成果，整個結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，中國才占據(jù)了一定的優(yōu)勢和話語權(quán)，體現(xiàn)在相關(guān)文章更容易發(fā)，其他人也更偏向引用中國學(xué)者的文章。如果中國有一百個施一公一樣的人，就有機會訓(xùn)練出一千個能做更有創(chuàng)新工作的年輕人，而他們也許就是未來引領(lǐng)世界的動力?！?/p>
不過，他仍然清醒地承認(rèn)，“我們實驗室也只是在一個針尖般大小的領(lǐng)域，暫時能夠領(lǐng)先半個身位那種感覺。要在細胞圖譜整個面上實現(xiàn)超越，沒有個五到十年肯定是完成不了的。而且還要實驗室的學(xué)生都能成長起來，每個人都能獨當(dāng)一面才有可能，現(xiàn)在還差得很遠。”
作為公認(rèn)“最拼的PI”，郭國驥常常工作到半夜，趕文章最忙的時候甚至通宵不睡覺?！翱赡芤驗槔习宓娘L(fēng)格是這樣，我們實驗室是沒有什么娛樂活動的?！苯擅尚ΨQ。有時候看到學(xué)生在打游戲，郭國驥也會溫和地敲打兩句，“他覺得你現(xiàn)在應(yīng)該多做點實事，讓自己變得更好，對以后有用，或者有影響。至少打游戲想成為專業(yè)的還是很困難的，在這方面他有點強迫癥，就是任何事要做就做到最好?！?/p>
有一次，姜蒙蒙問他，人一定要過得很優(yōu)秀嗎，其實平平凡凡地過一生，不也很幸福嗎？
郭國驥淡淡回她，“浙大招這么優(yōu)秀的學(xué)生進來，總是要培養(yǎng)幾個對國家和社會有用的人才?！?/p>
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人物周刊：用一個詞或一句話形容自己的現(xiàn)狀？
郭國驥：還可以更努力吧。
人物周刊：對你父母和他們的成長年代，你怎么看？你理解他們嗎？
郭國驥：很不容易。我父親45歲才生了我。他們的夢想就是我能夠成才，所以從小對我的要求都非常嚴(yán)格。
人物周刊：對你影響最大的一個人、一本書，或者一部電影？
郭國驥：《阿甘正傳》挺喜歡的，但更震撼還是《肖申克的救贖》吧，讀研究生時候看的。其實每個人都是在做自我救贖嘛，但是能夠用那么長時間，一個石子一個石子地自我救贖，這是毋庸置疑的英雄主義。
人物周刊：對我們的下一代，你有什么期待？
郭國驥：民族復(fù)興的道路很艱難，不能松懈。其實我們1840年往后民族衰弱的這段歷史，一個是比較慘痛，另外一個也要意識到，能夠站起來還是很不容易的。比如說現(xiàn)在的中東、非洲，和平本來就是一個奢侈品，現(xiàn)在有這樣的機會，我們這幾代人的壓力肯定是要大一些。人均收入要追趕世界一流國家，追趕美國，還有很長的路要走。尤其走出這種原創(chuàng)性（道路）的國家，還需要大量年輕的科學(xué)家。但是如果不去奮斗的話，你在世界的任何一個角落去生活，都無法獲得最終的認(rèn)可。
猶太人當(dāng)時也遇到了很多的苦難，但是現(xiàn)在基本上是把持了美國的經(jīng)濟科技文化。對吧？他們完成了自己民族的使命，我們不是說一定做得比他們好，但我們?nèi)丝诘幕鶖?shù)在這里，不獲得相匹配的世界認(rèn)可度，對不起我們自己的民族。
對于孩子的教育，我也還是會嚴(yán)格的。亞洲人和歐洲人的一些身心條件，也許影響到他們生活和工作的方式。你看亞洲比較成功的公司，都相對比較軍事化，管理規(guī)則性比較強，成功的國家也有這樣的特點，法律比較嚴(yán)厲。我不是說喜歡這套體系，但我擔(dān)心如果給予過多的自由，人會變得懶散。
人物周刊：對你所從事領(lǐng)域的前景怎么看？
郭國驥：單細胞組學(xué)和細胞圖譜前景很廣闊，是我們研究生命的一個新的方向。
人物周刊：責(zé)任、權(quán)利和個人自由，你最看重哪個？
郭國驥：在物質(zhì)和資源并不是很豐富的民族和國家，社會責(zé)任要高于自由。個人見解，不一定對。
人物周刊：你珍視自己的哪種品質(zhì)？最想改進的一個缺點是？
郭國驥：珍視的品質(zhì)，勇于探索。
最想提高自己同時處理多個事情的能力，multi-tasking，這一點我比較弱，我一次就只能做一件事情。這可能和大腦結(jié)構(gòu)有關(guān)。
人物周刊：最不愿意把時間浪費在哪方面？
郭國驥：開會吧。
人物周刊：在時代的前進中，你期待自己充當(dāng)怎么樣的角色？
郭國驥：就是做好手頭的事情唄。
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獲獎理由：
上億資金，全球頂尖團隊，匯聚“人類細胞圖譜計劃”。然而一年前，世界第一張哺乳動物細胞圖譜在中國實驗室誕生時，人們不由驚嘆，“一個初出茅廬的年輕教授單挑了整個領(lǐng)域。”他帶領(lǐng)的團隊同時具備生物研發(fā)的技術(shù)、生物信息分析的能力和解碼生命方程的雄心。團隊所構(gòu)建的Microwell-seq技術(shù)平臺，將推動前沿單細胞測序技術(shù)在基礎(chǔ)科研和臨床診斷的普及和應(yīng)用。小鼠細胞圖譜的完成，將給下一步人類細胞圖譜的構(gòu)建帶來指導(dǎo)性意義，并惠及生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的多個領(lǐng)域
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